Как выбрать подрядчика по лиофилизации: чек-лист заказчика

Два года работы иногда умещаются в одном флаконе.

Ваша рецептура, ваши деньги, ваши поздние вечера в лаборатории — всё это сейчас в растворе, который вы собираетесь отдать чужим людям, чтобы они убрали из него воду и вернули вам сухую, стабильную форму. Причём убрали не выпариванием на тепле, а иначе: раствор сначала заморозят, а потом вытянут воду под вакуумом, минуя жидкую фазу, — чтобы не «сварить» то, что вы так берегли. Момент, когда вы подписываете договор с подрядчиком по лиофилизации, — это момент доверия. А доверие, если оно взрослое, всегда на чём-то стоит.

Цену сравнить легко: три коммерческих предложения, колонка в таблице. Сложнее увидеть то, что цена не показывает, — сохранит ли площадка ваш продукт и повторит ли результат от партии к партии. Это видно по деталям. Вот семь деталей, по которым понятно, кто перед вами.

1. Воздух, которым дышит ваш продукт

В какой-то момент ваш раствор оказывается открытым. Его разливают по флаконам, ставят в камеру, после сушки укупоривают — и всё это время он контактирует с воздухом производственной зоны. Поэтому первый вопрос — про воздух.

Чистоту помещений измеряют по стандарту ISO 14644-1: он задаёт, сколько взвешенных частиц допустимо в кубометре. Разница между классами не косметическая. ISO 7 — это до 352 000 частиц размером от 0,5 мкм на кубометр, ISO 8 — до 3 520 000. Числа кажутся огромными, но речь о пылинках, которых глаз не видит, — а одна такая, осевшая на открытый флакон, это уже маленькое ЧП. Поэтому над самыми уязвимыми операциями, розливом и укупоркой, зрелые площадки держат локальную зону ещё чище: ламинарный поток очищенного воздуха идёт сверху вниз ровной стеной — невидимый колпак, который сносит всё лишнее прочь от продукта.

Спросите: в каких классах работает участок и есть ли отдельная зона класса A над розливом. У нас это чистые помещения ISO 7 и ISO 8 и локальные ламинарные зоны класса A.

2. След, который остаётся после каждого цикла

Одна удачная партия ничего не доказывает. Доказывает — вторая такая же. И третья. Надёжность подрядчика живёт не в оборудовании, а в бумаге: в записи, которая остаётся после каждого цикла и говорит, что именно происходило внутри камеры, при каких параметрах и кто за это отвечал. В хорошей записи видно всё: температурную кривую полок, уровень вакуума, длительность каждой фазы, любое отклонение от режима и подпись того, кто вёл цикл. Через год, если к партии возникнут вопросы, именно этот лист бумаги ответит, что пошло не так — или что всё шло как надо.

Формально за это отвечает сертифицированная система менеджмента качества. ISO 9001 описывает такую систему для любой отрасли; ISO 13485 — это её версия под медицинские изделия, строже и с упором на управление рисками. Сертификат означает простую вещь: у площадки есть управляемые процедуры, а не только руки и удача.

Спросите: какие стандарты СМК подтверждены и ведётся ли производственная запись на каждый цикл. У нас — ИСО 9001 и ИСО 13485, запись формируется на каждый цикл.

3. Три буквы, которые всех путают

Рано или поздно кто-нибудь спросит: «А у вас GMP есть?» — и в этом вопросе спрятана путаница, которую стоит разложить.

GMP — надлежащая производственная практика — это не абстрактный знак качества «повыше остальных». Это конкретный лицензионный режим для зарегистрированных лекарственных средств. В России он закреплён правилами надлежащей производственной практики (Приказ Минпромторга №916 по Федеральному закону №61-ФЗ; с 2016 года действуют и единые правила GMP ЕАЭС) и обязателен для производства лекарств с 2014 года.

Дальше всё зависит от того, что у вас за продукт. Лекарство — да, вам нужна площадка с фарм-GMP, без вариантов. Но если вы делаете БАД, косметику, диагностические реагенты, пептиды, ферменты, непрофильные субстанции (кроме фармацевтических АФС) или полупродукт, ваш продукт живёт по другим правилам. Правильная производственная планка для него — это сертифицированная СМК (ISO 9001/13485) плюс классифицированные чистые помещения (ISO 7/8) плюс те самые записи на каждый цикл. В этом случае отсутствие у площадки фармацевтического GMP — не пробел в её оснащении, а ровно тот уровень, который вашему продукту и нужен, без переплаты за режим, который к нему не относится.

Спросите себя сначала: ваш продукт — лекарство или нет? От ответа зависит, какую планку искать. IQFARM работает с не-лекарственными категориями и держит уровень через ИСО 9001/13485 и чистые помещения ISO 7/8. А если продукт в итоге станет лекарственным — по согласованию мы можем помочь на ранних, ещё не-регистрационных стадиях: например, высушить незарегистрированный полупродукт. Всё, что попадает под фарм-GMP и регистрационное досье, остаётся на стороне вашего профильного партнёра.

4. Поместится ли ваш флакон

Деталь, о которой вспоминают последней, а спотыкаются об неё первой. Лиофилизатор рассчитан на определённые типоразмеры флаконов и на конкретную вместимость загрузки — и это прямо ограничивает, что вообще можно высушить за один заход. Причём диаметр флакона и высота налива — не формальность: от них зависит, как быстро влага выходит из продукта, а значит, и режим, и длительность сушки. Поэтому один и тот же цикл для двух разных флаконов может идти по-разному.

Спросите: какие форматы флаконов принимает площадка и сколько их входит в цикл — хватит ли под ваш объём и под будущую серию. У нас это флаконы Ø 12–22 мм со стандартной загрузкой до 1950 флаконов за цикл, а для живых культур — и культуральные флаконы. Сам цикл — 24–72 часа в зависимости от продукта.

5. Право на первую ошибку

Первый заказ — это всегда прыжок вслепую: вы ещё не видели, как конкретно эта площадка обойдётся именно с вашим раствором. Поэтому хороший знак — когда подрядчик готов начать с малого, а не требует сразу промышленную серию.

Спросите: возьмутся ли за пилот и есть ли минимальный объём. У нас пилотные партии без минимального объёма — процесс можно проверить на нескольких флаконах, прежде чем масштабировать.

6. Умеют ли именно с вашим

Лиофилизация «вообще» и лиофилизация вашего конкретного вещества — разные ремёсла. Сама сушка идёт в три приёма: сначала раствор замораживают, потом на первой фазе под вакуумом возгоняется лёд — та самая сублимация, когда вода уходит из твёрдого состояния сразу в пар, — а в конце медленно отрывается уже связанная вода, это фаза десорбции. Где остановиться, при какой температуре полок и с каким криопротектором вести процесс, зависит от того, что именно лежит во флаконе.

Возьмите живые культуры. Их жизнеспособность (КОЕ) сохраняют подбором криопротекторов — трегалозы, обезжиренного молока и других: такой протектор образует стеклоподобную матрицу, в которой клетки будто застывают и легче переносят сушку. Но результат тут зависит от штамма и рецептуры, его подтверждают для каждого продукта, а не обещают красивой цифрой на сайте.

Спросите: работал ли подрядчик с вашей категорией — пробиотики и живые культуры, коллаген, косметические активы, диагностические реагенты, ферменты, пептиды, ветеринарные препараты, БАД. За нами — несколько десятков контрактных проектов по этим направлениям.

7. Что останется между вами

Вы отдаёте подрядчику самое дорогое — состав и то, как он собран. Тут важны две вещи, и обе лучше проговорить до подписи. Первая — защита: работа под соглашением о неразглашении (NDA). Вторая — граница ответственности. Регистрацию, маркировку, декларирование и вывод продукта на рынок обеспечивает заказчик; подрядчик отвечает за производственный процесс и за записи. Когда эта линия проведена заранее, потом не бывает обид.

Спросите: подпишут ли NDA и как формулируют, кто за что отвечает. Мы работаем под NDA с 2013 года: процессную зону и записи берём на себя, регистрацию и рынок оставляем за вами.

Семь вопросов, которые стоит взять с собой

1. Воздух — классы ISO 7/8, зона класса A над розливом.
2. След — ИСО 9001/13485 и запись на каждый цикл.
3. GMP — нужен ли он именно вашему продукту, или достаточно СМК + чистых помещений.
4. Флакон — совместимость тары и вместимость цикла.
5. Пилот — можно ли начать без минимальной серии.
6. Опыт — проекты в вашей категории.
7. Доверие — NDA и понятная граница ответственности.

Через несколько недель вам вернут не раствор, а сухую форму — и стопку записей о том, что с ней происходило. Хороший подрядчик — тот, кого эти семь вопросов не поставят в тупик.